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第五章 子宫肌瘤 一病因（第1页）

第五章子宫肌瘤一．病因

（一）发病原因

1。子宫肌瘤的组织发生子宫肌瘤的组织起源目前意见尚未一致，有人认为是由未成熟的子宫壁平滑肌细胞增生所产生，也有学者认为是发生于子宫血管壁的平滑肌组织。早在20世纪70年代初，Townsend通过X连锁的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）的同工酶分析发现从同一子宫而来的随机分布的不同肌瘤的平滑肌细胞都具有完全相同的G6PD电泳类型，这提示这些肿瘤起源于一个单个的肌瘤平滑肌细胞，即每一个子宫肌瘤都是以单细胞起源的。随后的研究（MashalRD，1994）是在X染色体上，在雄激素受体基因中，包含三脱氧核苷酸重复的克隆试验，这个基因座比G6PD同工酶基因座具有高度多态性，这种单克隆试验与多数肌瘤是单一起源的结果是一致的，故认为子宫肌瘤是衍生于单个肌瘤平滑肌细胞的单克隆肿瘤。多发性子宫肌瘤可能是由于在子宫肌层内多灶性潜伏的细胞所形成的多源性单克隆肿瘤。组织学研究发现生长时期不长的微小子宫肌瘤不但富有含肌丝的成熟平滑肌细胞，而且也发现有似孕18～20周胎儿子宫中见到的未成熟平滑肌细胞，推测人类子宫肌瘤的发生可能是来自子宫内未分化的间叶细胞，在某些病理条件下增生，分化为平滑肌细胞而形成子宫肌瘤的。

2。子宫肌瘤的遗传学早在20世纪90年代初Rein就指出体细胞突变是肌瘤形成中的起始事件，体细胞突变包括从点突变到染色体丢失和增多的多种染色体畸变，首先是单克隆起源的体细胞突变，并对突变肌细胞提供一种选择性生长优势，其次是多种与肌瘤有关的染色体的重排。细胞遗传学一致证实子宫肌瘤具有染色体的结构异常，一般认为在子宫肌瘤组织培养中有53。9%～65。6%为正常核型，有34。4%～46。1%为非随机的染色体异常核型。子宫肌瘤所涉及的畸变染色体常见者为6，7，10，12，14，还有1，2，3，4，5，13，15，22和X，这些染色体或为单一改变或与其他染色体一起改变。常见的畸变区域为7q21-22;12q14-15;14q21-24和6p21。最常见的染色体畸变类型为t（12;14）（q14-q15;q23-24）;Tri（12）;t（6;10）（p21;q）;del（7）（q22q32）;del（3）（q），此外还有del（X）;rea（X）（p11-p22）;r（1）;t（5;12）;INV（5;12）INS（3）。子宫肌瘤发现的多种不同类型的染色体重排中，常见的包括易位（t）;三体（Tri）和缺失（del），易位能阻断基因序列或引起融合基因的形成，可能完全取消蛋白的功能或者转化成功能新颖的嵌合体蛋白。三体多通过增加基因量来增加基因表达，而染色体丢失通常引起基因功能的丢失。存在于子宫肌瘤中不同类型的染色体异常可能预示着肿瘤生长和发展的异质的遗传学途径（GrossKLandMortonCC，2001）。

子宫肌瘤中最常见的染色体易位t（12;14）（q14-15;q23-24），在有核型重排的肌瘤中约占20%，12号染色体长臂14-15区（12q14-15）包含着肿瘤形成的关键基因，通过对子宫肌瘤易位研究发现子宫肌瘤存在高速泳动族蛋白（High-mobilityGr）基因家族中成员HMGI-C，它定位于12q13-15，动物实验证实HMGI-C是一个涉及间质组织细胞增殖和分化的DNA-结合蛋白，它在哺乳动物生长和发育中起着重要作用，在子宫肌瘤细胞中HMGI-C频繁重排提示这些基因直接包含在这些肌瘤的畸变生长调控中，一系列间质肿瘤的荧光原位杂交确认HMIGI-C在涉及12号染色体易位中是一个关键性基因。分子学研究也证实在子宫肌瘤中有HMGIC表达，而在相邻的正常平滑肌组织中则无表达。

一个与HMGIC相关的高速泳动族蛋白-HMGIY定位于6号染色体短臂上，在具有6p21重排的肌瘤中发挥着作用，荧光原位杂交研究确认HMGIY包含在这些重排中，并在带有6p21重排的肌瘤中发现有HMGIY的表达（WilliamsAJ，1997）。

HMGIC和HMGIY均从属于不均质的高速泳动族蛋白家族，它们直接调节各种不同的DNA决定族的活性，HMG蛋白分担不同的化学的和电泳的性能，它们的表达类型不同故反映在调节和功能上也有区别，在子宫肌瘤中12号染色体易位的研究显示HMGIC功能失调的各种各样的发病机制包括融合的mRNAs，HMGIC的缩短和HMGIC调节序列的瓦解等（GrossKIJandMortonOC，2001）。

带有t（12;14）的子宫肌瘤中，14号染色体有一定意义，雌激素受体β基因（Estrogeene，ESR2）定位于14号染色体长臂（14q22-24）。由于子宫肌瘤的生长是对雌激素的应答，故雌激素受体β基因是引人关注的，ESR2与t（12;14）断裂点位置的靠近，在构成肌瘤发病机制和病理学基础的分子学机制中可能有一定意义（EnmarkE，1997）。7号染色体丢失del（7）（q22q32）存在于大约17%核型异常的子宫肌瘤中（Ish-wadCS，1995），但也有报道del（7）发生率为35。6%，在子宫肌瘤中这种丢失比任何其他实体瘤中更常见，del（7）（q）肌瘤通常是具有正常46XX细胞的嵌合体，其基因最终定位于7号染色体长臂22区（7q22），由于该区含有高密度的基因，从而使肌瘤基因的识别工作复杂化。

在肌瘤中其他细胞遗传学异常包括rea（X;13）、rea（10;13）、Tri（12），涉及X染色体畸变包括del（X）、t（X，5）、t（X，12）、INV（X，5）、INV（X，12），其中X染色体短臂11-短臂22（Xpll-p22）优先受累。1号染色体重排主要表现为环状染色体形成。3号染色体以多种不同形式重排包括I（3;7），其重排或单一发生或在其他染色体上与重排相伴随（GrossK1andMorton，2001）。

在染色体异常的子宫肌瘤中，许多都是带有染色体正常细胞的嵌合体，这些异常核型与正常46XX相连，这种嵌合体核型能准确反映体内这些肿瘤的遗传学状况，这与大部分肌瘤是染色体正常的观点均提示肌瘤中细胞遗传学畸变是肿瘤形成过程中的重要改变（MortonCC，1998）。

子宫肌瘤的肿瘤基因型与临床表现型之间的研究表明核型重排的存在与肌瘤大小以及解剖定位相关联，Rein等（1998）对92例患者的114个肌瘤标本进行染色体核型与肌瘤大小相关性分析指出，在总体肌瘤标本中，73个（64%）核型正常，20个（18%）核型异常但无嵌合体，21个（18%）为嵌合体核型。核型异常无嵌合体者比核型正常者肌瘤平均直径明显增大（10。2±5。9cm∶5。9±4。2cm），核型异常无嵌合体者中，肌瘤直径6。5cm者比